本文选自《中华围产医学杂志》2013年第3期142-147,经作者常清贤修改。导读脑室扩张是常见产前胎儿超声微小畸形之一,各种原因造成脑脊液循环受阻,积聚于脑室内,出现脑室扩张,侧脑室宽度≥15.0 mm的明显脑室扩张称为脑积水(hydrocephalus)。多为中脑导水管狭窄所致,原因包括染色体异常、炎症、肿块压迫等。当准妈妈遇到提示胎儿脑室扩张的B超结果,不要惊慌失措,应当到产科“胎儿医学门诊”做遗传咨询,进一步了解胎儿脑室扩张的临床意义并分析预后。侧脑室扩张(ventriculomegaly)是指超声测量胎儿脑室体部的后脚宽度≥10mm,活产儿中的发生率为0.3‰~1.5‰。重度侧脑室扩张多合并中脑导水管狭窄、Dandy—Walker综合征、胼胝体等发育异常,其预后差,多数孕妇选择终止妊娠。本研究探讨产前超声发现胎儿侧脑室扩张的临床意义及预后。研究对象为2007年8月至2010年8月因超声发现胎儿侧脑室扩张于遗传咨询门诊就诊的92例单胎妊娠孕妇,根据胎儿侧脑室宽度分为重度侧脑室扩张(≥15.0 mm,4例)和轻度侧脑扩张(10.0~14.9mm,88例),轻度侧脑室扩张组又分为A组(10.0~12.0 mm,50例)和B组12.1~14.9mm,38例)。一、胎儿侧脑室扩张与结构异常的关系。脑室扩张是超声影像标志,指脑脊液过多地积聚于脑室系统内,多表现为侧脑室扩张,多种病理情况均可能有此表现。研究发现,重度侧脑室扩张胎儿中,60%合并结构异常,最常见胼胝体发育不良和脊柱裂。轻度侧脑室扩张胎儿中,结构异常发生率为9%~76%,不同文献报道的差异较大。本研究结果显示,轻度侧脑室扩张胎儿中非孤立性侧脑室扩张(合并除侧脑室扩张外的其他系统发育异常)发生率为38.6%(34/88),其中神经系统发育异常占58.8%(20/34),其次为心血管系统发育异常,占35.3%(12/34)。当超声发现胎儿侧脑室扩张时,应该对胎儿的神经系统、心血管系统等各系统进行细致检查,必要时行胎儿超声心动检查、MRI检查,有利于对胎儿预后进行综合评估。二、胎儿侧脑室扩张与染色体异常的关系。有研究认为,轻度侧脑室扩张作为超声软指标,可增加胎儿染色体非整倍体异常发生风险,特别是增加21一三体发病风险。但轻度侧脑室扩张是否为独立危险因素及产前诊断指征仍存在争议。本研究共发现5例染色体异常胎儿,占侧脑室扩张者的5.4%(5/92),其中高龄孕妇3例,血清学筛查21一三体高风险4例,但孕妇血清学筛查21一三体低风险者未发现胎儿染色体异常。因此建议对于超声发现胎儿侧脑室扩张的病例,应综合评估后再确定是否需要产前诊断。三、胎儿侧脑室扩张的预后。本研究对继续妊娠的63例孕妇于妊娠晚期再次复查B超,对侧脑室扩张程度不同的A、B组宫内转归比较发现,扩张程度较重的B组预后较扩张程度较轻的A组差,而A组内非孤立性侧脑室扩张胎儿的预后较孤立性组预后差,说明侧脑室宽度为10~12 mm的孤立性侧脑室扩张病例宫内转归较好。本研究还对6例胎儿侧脑室扩张进展的病例行MRI检查,确诊2例B超未能发现的胎儿异常。由于MRI无放射性、软组织分辨率高,目前已应用于产前诊断,尤其是胎儿中枢神经系统的细微结构辨别。但考虑到MRI检查的安全性,有学者提出,当B超怀疑胎儿脑结构发育异常或侧脑室扩张进展时,建议妊娠30~32周时行MRI检查。宫内发现侧脑室扩张时,胎儿出生后应进一步进行随访及评估。对于轻度侧脑室扩张患儿的神经系统随访,特别是孤立性侧脑室轻度扩张病例的产后随访仍需严密监测出生后侧脑室的扩张程度,早期进行神经发育评估,延长随访时间,争取早发现早治疗,减少不良结局的发生。综上所述,影像学检查发现胎儿侧脑室扩张,当合并胎儿结构发育异常,或孕妇存在高龄、血清学筛查21一三体高风险等高危因素时,应行产前诊断。胎儿染色体检查无异常者,应加强随访,侧脑室宽度进展或无明显好转病例,建议对胎儿脑中线结构及颅脑外的组织结构进行排查,必要时于妊娠30~32周行胎儿MRI检查,进一步明确诊断。患儿出生后应定期随访,了解病情的转归和胎儿神经系统发育情况。
侧脑室宽度在14—38周为一相对恒定的参数(7.6士0.6)mm。男、女胎儿的侧脑室宽度有差别,分别为7.1mm,7.0mm。大多数学者将侧脑室宽度10mm作为正常侧脑室宽度上限。10mm—15mm为轻度侧脑室增寛;大于或等于15mm为重度侧脑室增寛或脑积水。
胎儿侧脑室增宽常见问题与解答6、初产妇,27岁,妊娠32+5周,2017-2-28行B超检查:双顶径8.6cm,头围约29.46cm,左/右侧脑室0.6/0.9cm。腹围约28.37cm,肱骨径约5.5cm,股骨径约6.1cm,胎心率125次/分。最大羊水池深度:5.9cm。胎盘厚度3.0cm,前壁,1+级。脐血流频谱:RI:0.57,PI:0.86,S/D:2.32。胎儿胆囊大小为2.5x0.9cm。提示:1、妊娠32+5周,LOA,宫内单活胎,2、胎儿右侧侧脑室正常高值,3、胎儿胆囊略显露。早中孕唐氏筛查结果都是低风险。优生五项阴性。问:唐氏筛查结果都是低风险,为什么还会出现胎儿侧脑室增宽和其它异常?答:唐氏筛查,顾名思义只是筛查并不是百分百确诊,其对唐氏患儿或者染色体非整倍体的检出率一般可达60%-70%,有大概30%-40%的漏诊率,因此,唐氏筛查结果正常并不能完全保证宝宝最终结果是健康的。胎儿出现超声软指标异常的原因很多,如病原体宫内感染、胎盘功能不良、化学药物毒物接触、染色体异常等;有些至今原因不明。产前所有检查只能说明妊娠某一阶段的结果好与否,并不代表检查之后的情况都是正常的,因此需要定期产检。另外,妊娠本身受到母胎因素、环境因素等多因素的影响,是一个动态变化的过程。目前您胎儿的侧脑室增宽属于正常上限,可以动态观察,建议2-3周复查超声,了解胎儿的宫内转归情况。7、27岁,第一次怀孕,NT检查正常,早孕唐筛低风险,中孕唐筛临界风险,妊娠24+3周时做四维排畸彩超发现胎儿左侧侧脑室宽约11mm,提示轻度侧脑室增宽。其它产检结果都正常。这边的医生建议做羊水穿刺查胎儿染色体有无异常。因为是第一胎,担心会有流产风险,不想做穿刺。4周后复查B超结果:胎儿左侧侧脑室宽约15mm,提示重度侧脑室增宽。再次建议穿刺做产前诊断,还说脐血流穿刺比羊水穿刺风险更大一点,其次可以选择无创基因筛查,没有流产的风险。问:现在应该怎么办?什么是无创DNA检测?准确率高吗?如果无创结果正常,是否说明宝宝没大问题?答:无创DNA检测指通过采取孕妇的外周血,获得胎儿游离的DNA,是一种无创的更高级的产前筛查方法,目前它对于胎儿非整倍体异常的筛查敏感性达到99.8%~99.9%, 而假阳性率仅0.1%~0.2%,接近于产前诊断的检出率,但并非确诊。目前临床上仍然认为侵入性产前诊断行染色体核型分析是诊断胎儿唐氏综合症的“金标准”,核型检测结果才是最终的诊断依据。无创筛查的结果分为两种:“高风险”和“低风险”,是一种风险评估。无创筛查结果低风险,说明胎儿染色体异常的发生概率很小,但并不代表一定不会发生,并非说明染色体一定是正常的;如果胎儿筛查结果是高风险,还需要进一步做羊水等穿刺以及核型检测来确定诊断。另外,定期复查超声或胎儿MRI检查监测胎儿侧脑室的变化情况了解胎儿的宫内转归也很重要。胎儿侧脑室增宽与染色体异常密切相关,无创基因检测可作为一种高效的筛查选择,辅助评估胎儿的情况。8、经产妇,35岁,2009年顺产过一个健康的小孩。2016年自然流产1次。这是第二胎,妊娠13周左右在当地医院做早孕唐氏筛查,结果:21三体高风险(1:134),年龄临界风险(1:475),f-βHCGMOM值异常(3.92)。医生说要穿刺查胎儿染色体,但是担心流产风险,不做又担心胎儿真的有问题,所以要求做了无创产前筛查,结果:21三体高风险(25.093),18、13染色体未见明显异常。当地医生说胎儿染色体异常的可能性很大,可能是21三体综合症,建议引产终止妊娠。但是家人都还抱着希望,不想放弃。现在妊娠15+6周,南方医院做超声检查,结果显示:双顶径3.5cm,头围约12.62cm,左/右侧脑室1.2/1.2cm。腹围约11.91cm,肱骨径约2.0cm,股骨径约1.9cm,胎心率155次/分。最大羊水池深度:4.3cm。胎盘厚度1.7cm,前壁,0级。胎儿左心室两个强光点,大小均为2x1mm,边界清。提示:1、妊娠15+6周,宫内单活胎,2、胎儿双侧侧脑室增宽,3、胎儿左心室强光点。问:唐氏筛查和无创产前筛查都是高风险,现在B超也有问题,这样的情况是不是真的要引产放弃宝宝了?还有希望吗?应该怎么办?答:您的心情可以理解。不过根据提供的情况,目前具有产前诊断的指征:高龄妊娠、超声软指标异常、唐筛和无创产前筛查高风险,染色体异常检出率都明显增加,建议羊水穿刺行产前诊断查胎儿染色体核型和基因芯片进一步明确诊断,另外,可查优生五项、细小病毒19等,排除宫内感染等原因。如果确诊胎儿染色体异常(21三体),则不建议继续妊娠,有必要引产。9、初产妇,26岁,怀孕28周做B超检查发现胎儿左侧侧脑室增宽,左右侧脑室宽度约:11mm/7mm,胎儿左侧肾盂分离1.0cm。其他产检结果都正常。问:宝宝侧脑室增宽算严重吗?肾盂分离的原因是什么?对宝宝影响大不大?答:目前胎儿属于轻度侧脑室增宽,大多数预后良好,需要定期监测侧脑室宽度及宫内转归。胎儿肾盂分离是超声诊断胎儿泌尿系统异常中最常见的一种表现。大部分为生理性的,随着胎儿的发育可自行消退,这可能与胎儿泌尿系统尚未发育完全,泌尿功能不够完善,以及超声对胎儿肾盂分离有较高的敏感度有关。还有一些是病理性的,常见于一些先天性泌尿系统异常,如肾盂输尿管连接部梗阻、输尿管末端狭窄、膀胱输尿管返流、多囊性肾发育不良、肾重复畸形、输尿管膨出症、神经源性膀胱等,其中最常见的是肾盂输尿管连接处梗阻。根据肾扩张前后径分为五级,肾盂前后径在1.0cm~1.5cm且无肾盂扩张为II级,肾盂扩张1.O~1.4cm者,肾脏病理改变的可能性较高,因此,应该定期复查B超和随访。另外,超声软指标阳性,染色体异常风险增加。软指标阳性可使胎儿唐氏综合征风险在原有风险值基础上增加,软指标数越多,风险增加倍数越高,建议进一步遗传咨询或产前诊断。10、如果多吃水果,经常运动锻炼,会不会对侧脑室增宽胎儿有帮助?答:孕妇适当吃一些水果和运动锻炼,保持愉悦的心情,对宝宝的健康发育是有益的,但注意把握度,过犹不及。至于宝宝的这些问题,目前导致胎儿侧脑室增宽的原因尚不明确,营养、饮食可能有关,但需要进一步完善相关检查找到根源。孕妇的心情也很重要,保持愉悦的心情、充足的睡眠也是有帮助的。孕期可适当补充DHA,深海鱼类或DHA补充剂,有助于宝宝大脑的发育。可进一步咨询营养师从而获得更专业的饮食指导。本文系常清贤医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
胎儿侧脑室增宽常见问题与解答1、经产妇,33岁,孕23+6周做四维B超检查,结果:双顶径7.5cm,头围约26.77cm,左/右侧脑室均约0.9cm,小脑横径3.2cm,后颅窝池暗区约0.7cm。腹围约27.03cm,肱骨长约4.3cm,股骨长约4.4cm,胎心率147次/分。最大羊水池深度:7.0cm。胎盘厚度3.7cm,后壁,O级。脐带血流:RI0.65,PI:1.04,S/D 2.87。提示:胎儿双侧侧脑室正常高值;胎儿小脑横径大于孕周;胎儿头围、腹围测值大于正常高值。其他检查无异常。顺产过1胎健康女孩,现在是第二胎。问:什么是脑室增宽?侧脑室多少算是增宽?和常说的脑积水一样吗?侧脑室增宽会导致头围大吗?答:脑室增宽指脑脊液过多的积聚于脑室系统内,致使脑室系统扩张,其中侧脑室增宽最为常见。胎儿侧脑室增宽是指超声测量侧脑室后角宽度≥1 0 mm,和脑积水不一样。脑积水仅用于脑室增宽≥15mm(重度侧脑室增宽)且伴有胎儿脑室内压增高的情况,通常会伴有胎儿头围的异常增大,而一般的轻度侧脑室增宽头围无明显增大。2、经产妇,25岁,末次月经(LMP):2016-12-30,妊娠32周,在当地医院行超声检查发现胎儿单侧侧脑室增宽约1.1cm,后来在另一家大医院复查超声检查:胎儿左/右侧脑室为1.2/0.8cm。最大羊水池深度:8.0cm。羊水指数:24.3cm。提示:胎儿左侧侧脑室增宽,羊水过多。其他正常。问:为什么会出现胎儿侧脑室增宽?严重吗?羊水过多和侧脑室增宽有没有关系?答:根据你的情况,两次不同医院的B超检查均提示侧脑室增宽,首先可以明确存在胎儿脑室增宽。至于是否严重,不能一概而论,需要具体分析,比如是否合并其它脑部异常和其严重程度、侧脑室增宽的程度、是否对称等等。根据你提供的信息,初步考虑孤立性轻度左侧侧脑室增宽,暂时属于预后较好的范围内,建议定期复查B超,必要时复查MRI(核磁共振),观察胎儿侧脑室宽度和羊水的变化情况。目前认为胎儿轻度侧脑室增宽相关的原因主要有:①染色体异常(如21- 三体综合征等)。②宫内感染,(如弓形虫、巨细胞病毒、风疹病毒以及单纯疱疹病毒、人细小病毒B19等)其导致的胎儿侧脑室增宽占所有侧脑室增宽的1% ~ 5%。③其他可能的相关原因:胎儿神经发育异常;局部占位压迫等。另外,随着妊娠后期正常胎儿的头围及双顶径增大,部分胎儿也可表现出轻度侧脑室增宽,此为生理性增宽,对生长发育无不良影响,一般出生后可恢复正常。而重度侧脑室增宽多继发于颅内结构的严重畸形,如 Arnold-Chiari 畸形、Dandy-Walker 综合征等,与脑脊液循环障碍有关,预后不良。羊水过多和侧脑室增宽没有必然的关系,羊水的多少是会动态变化的,但羊水过多需要进行产前诊断排除染色体异常的疾病。建议到当地产前诊断中心就诊。3、经产妇,30岁,顺产1次,现是第二胎,怀孕23周时做四维彩超,左右侧脑室宽度约11/8mm,结果显示胎儿左侧侧脑室增宽,其他检查未见异常。有糖尿病家族史,母亲为2型糖尿病患者,孕前测随机血糖偏高,怀孕后,一直注意饮食和运动,现在血糖在正常范围内。生活中接触猫和狗和胎儿侧脑室增宽有相关性吗?问:孕前测随机血糖偏高,胎儿侧脑室增宽是否和血糖高有关系?答:胎儿侧脑室增宽和血糖高无必然的关系。但研究表明,妊娠期糖尿病孕妇胎儿畸形的发生率高于非糖尿病孕妇,严重畸形发生率是正常妊娠的7-10倍,与受孕后最初数周高血糖水平密切相关,以心血管畸形和神经系统畸形最常见。如果孕期血糖高或孕前确诊为糖尿病患者,在妊娠期应该继续监测和控制血糖并加强对胎儿畸形的筛查。另外,据文献报道,糖尿病母亲的婴儿在新生儿期后仍有不同程度的脑发育欠佳,表现为侧脑室增宽、脑纵裂或脑外间隙增宽等,因此不能完全排除血糖对胎儿侧脑室增宽的影响,应当引起重视,建议妊娠24-28周时行OGTT(糖耐量)检查,平时监测空腹及餐后2小时血糖,注意饮食均衡,适当运动,可到营养科就诊咨询和寻求饮食指导。问:平时经常接触猫和狗,对胎儿侧脑室增宽有没有关系?答:宫内感染是导致胎儿侧脑室增宽的原因之一,常见的病原体包括弓形虫、巨细胞病毒、风疹病毒以及单纯疱疹病毒、人细小病毒B19等,发生率报道不一,比如巨细胞病毒感染导致胎儿侧脑室轻度增宽的发生率为0~5%。在大多数病例,轻度侧脑室增宽不是巨细胞病毒感染的唯一超声表现,但是侧脑室增宽却是宫内感染巨细胞病毒的最常见表现。孕期孕妇如果经常有猫和接触史,可增加弓形虫、病毒等的宫内感染的几率。研究表明,轻度侧脑室增宽胎儿中,1%~5%伴有宫内感染,重度侧脑室增宽胎儿的宫内感染率为10%~20%,甚至达46.7%。可见,两者之间存在一定的关系。建议孕妇尽量避免接触猫狗等宠物,以免增加宫内感染几率。4、初产妇,28岁,第一次怀孕,妊娠24周时做彩超检查发现胎儿双侧侧脑室增宽,均为0.95cm,这种情况有多严重?常见吗?答:胎儿侧脑室增宽是产前超声检查最常见的中枢神经系统异常表现。发生率约为0.3‰-2‰。侧脑室后角宽度在中孕期相对恒定,正常值为(7.6±0.6)mm。将10.0 mm(平均值+4SD)作为正常侧脑室宽度的上限,并将侧脑室宽度10~15 mm称为轻度侧脑室增宽,侧脑室宽度≥15mm称为重度侧脑室增宽,或通常说的脑积水。也有些学者将侧脑室宽度在10~12 mm之间定义为轻度增宽,12~15mm为中度增宽。随访研究表明,侧脑室宽度在10-12mm大部分预后良好,12mm及以上者预后相对较差,部分患者可出现神经系统发育异常表现,比如智力落后等,需要动态复查及追踪随访。目前根据B超结果,胎儿侧脑室宽度0.9mm属于正常高值,可2-3周动态复查B超或必要时MRI检查,若多次复查B超侧脑室宽度无明显进展(维持不变)或缩小,同时已排除染色体或基因异常以及其他合并异常如颅内严重结构异常,预后一般是良好的,生后定期复查即可。5、经产妇,30岁,第一胎孕5个月左右超声检查发现胎儿单侧重度侧脑室增宽,说是脑积水,最终引产了。现在又怀孕了,已经怀孕1个月,担心这次宝宝是否也会有侧脑室增宽,想早点做检查,早点知道宝宝有没有问题。问:最早什么时候可以检查发现胎儿侧脑室增宽?应该做哪些检查?答:胎儿侧脑室增宽一般在16周后可被超声检查发现。因为16孕周后胎儿神经系统结构基本发育完成,而完整的脑室系统也已形成,大体的解剖结构基本稳定,此时可以应用超声检查对胎儿的神经系统进行检查,所以常常在16周后超声可发现侧脑室增宽。但具体的检出时间统计结果报道不一,孕16-40周均有报道,甚至出生后的随访检查也可发现,部分小孩在出生前超声检查未能发现侧脑室增宽,在出生后行MRI检查可发现侧脑室增宽。一般通过超声检查可发现,必要时可行胎儿核磁共振检查(MRI)检查。建议定期产检,可到高危产科或产前诊断中心就诊。本文系常清贤医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
多年来,为了减少出生缺陷的发生,我国广大医务工作者进行了多方面的努力,但是出生缺陷的发生率仍然居高不下。近年的研究表明,对于降低出生缺陷的发生的主要环节,是对孕前及早孕的干预。2009 年国务院将增补叶酸预防神经管缺陷项目纳入国家重大公共卫生项目,对准备怀孕的农村妇女免费增补叶酸预防神经管缺陷。通过上述的叶酸补充,是我国的出生缺陷发生率有所下降,但仍然高于发达国家。通过对多个省会城市孕妇使用叶酸补充剂调查发现,孕早期叶酸补充剂使用率仅为74.1%,孕中、晚期仅为35%和28.4%;孕中晚期叶酸摄入量明显低于我国孕妇膳食标准孕期叶酸推荐摄入量(RNI600ug/d)降低。近年来国内大量专家的潜心研究,发现妇女人群中部分叶酸代谢障碍患者的存在是导致胎儿出生缺陷的主要原因之一(这部分妇女也是将来患H型高血压的潜在高危人群)。这部分人通过常规的叶酸补充起不到对出生缺陷的畸形预防。为此,越来越多的医院将对孕前或孕早期妇女叶酸代谢障碍的检测作为产前检查的一项必备措施(精准医学),通过对这部分叶酸代谢障碍妇女的个体化适量叶酸补充,可以有效的预防出生缺陷的发生,使出生缺陷的发生率明显下降,达到一级预防(病因预防)的目的。所谓精准医学是根据患者的临床信息和人群队列信息、应用遗传技术、分子影像技术、生物信息技术,结合患者生活环境和方式,实现精准疾病分类及诊断,制定个性化疾病预防和治疗方案。精准医学的目的不仅在于患者发病了以后怎么办,而且在于对全生命周期的健康维护。因此精准医学包括两方面,一是精准健康,二是精准医疗。什么是叶酸代谢障碍?主要指部分人由于叶酸代谢通路中的关键基因突变导致酶活性降低,使得已被机体吸收的叶酸不能正常发挥生理功能,即叶酸代谢途径中的关键基因MTHFR( 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶)基因的C677T、A1298C位点的基因多态性对其编码的酶的活性和热稳定性产生巨大影响,例如,携带TT基因型的人群,其MTHFR酶活性在37℃时,较正常基因型CC型降低50~60%;MTHFR 677CT与1298AC发生发生协同作用时,也会导致其编码的酶活性减弱,只有正常基因型的36%。MTRR(甲硫氨酸合成酶还原酶) 66GG基因型和66AA基因型比较,个体发生NTDs(神经管畸形)的风险增加到2.6倍 (OR = 2.6,95%CI = 1.3-5.3)。这三个基因位点的突变均为错义突变;众多研究表明,MTHFR C677T基因多态性还会增加前列腺癌、口腔癌、甲状腺癌等癌症,以及脑血管疾病II型糖尿病等很多疾病的风险。与此同时,MTHFR A1298C也与包括宫颈癌等多种疾病易感性相关,所以该基因会对多种疾病的发生和发展产生影响。叶酸代谢障碍一般情况下,表现为叶酸的相对不足,即摄入正常剂量的叶酸仍无法满足机体对叶酸的需要。这种叶酸代谢障碍是终身性的,这种代谢障碍造成的个体叶酸相对性缺乏是长期性的。由于孕期代谢机能的改变,使得准妈妈对叶酸的需求增加 ,叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时对个体造成的危害最大。存在代谢障碍的女性,如不能采取有效的干预方案,那么生育缺陷宝宝的发生率明显增加。对于存在叶酸代谢障碍的人群,持续的叶酸补充对于控制同型半胱氨酸(HCY)水平是重要的和必要的。如果12周以后即停止叶酸干预,容易导致存在叶酸代谢障碍人群叶酸缺乏而导致HCY水平升高,从而引发贫血、妊娠期高血压疾病、晚发性自然流产等疾病。近年来发现,孕妇血浆中HCY水平升高可直接影响宫内胎儿的生长发育,发生胎儿流产、胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、新生儿出生缺陷以及一些妊娠相关疾病(如子痫前期、胎盘早剥、胎盘血管疾病),并可能与早产、低体重儿等的发生密切相关。对于胎儿发育来讲,例如,近年来在我国发病第一的胎儿先天性心脏病研究表明,先天性心脏病(CHD)是环境因素与遗传因素共同作用所致的多基因遗传病。当叶酸代谢障碍导致HCY升高,可影响胚胎早期心血管发育。近10年来发现孕期服用叶酸能够明显缓解HCY对心血管发育的毒性,预防CHD、特别是圆锥总干缺损和复杂青紫型CHD的发生。另一种常见的神经管畸形是神经管未能闭合所造成的严重的先天缺陷。在1998年的国际同型半胱氨酸大会上, 母亲血浆HCY与子女NTDs的相关性,已得出较为肯定的结论。叶酸代谢障碍导致母体HCY水平升高,转运给胚胎的HCY浓度增高,从而干扰胚胎神经管的闭合。同时,由于快速生长发育时期DNA甲基化至关重要。叶酸代谢障碍导致低甲硫氨酸,使得DNA低甲基化,引起神经管闭合异常。叶酸代谢障碍的人群对于母体而言,如复发性流产与血液高凝状态密切相关,其机理可能是胎盘动脉栓塞引起胚胎血供不足、绒毛缺血性坏死。而叶酸代谢障碍导致的高同型半胱氨酸血症是血液高凝状态及相关疾病的独立危险因素;叶酸代谢障碍导致胚胎发育所必须的DNA和蛋白质甲基化不足,也是造成胚胎发育停止、流产的重要原因。 由于我国幅员辽阔,民族众多,MTHFR、MTRR基因多态性在各地人群中存在差异,因此,通过大样本的流行病学调查,研究本地人群的遗传特征,为有关部门制定公卫政策提供依据,对于降低出生缺陷,提高人口素质有着积极的意义。按照目前全国叶酸代谢障碍的人群基因图谱来看,华南地区人群存在叶酸代谢障碍风险的比例约为10%左右、长江流域为15%左右,而北方地区高达30%左右。叶酸代谢障碍的人群需要重点关注。通过对叶酸代谢障碍遗传检测--筛查出风险人群,给予个体化的精准干预,以达到预防出生缺陷及孕期疾病的目的,保障母婴健康! 研究还表明,叶酸代谢障碍除了与孕期并发症及出生缺陷有密切的关系以外,还与心脑血管疾病、脑卒中、骨质疏松及糖尿病等疾病也有密切关系。,如果能够早期发现叶酸代谢障碍患者,孕前开始补充超常量的叶酸可明显减少胎儿出生缺陷的发生,孕后继续补充叶酸将起到预防心脑血管疾病和肿瘤的发生,这将对于叶酸代谢障碍患者起到根本的保健预防作用。
一、数胎动的意义一般说来,胎动初产妇大多是从妊娠18~20周开始。经产妇是16周就感觉到胎动,最初的胎动很轻微,随着妊娠的进展,胎动越来越强烈,孕妇感觉也越来越明显,到28~32周达高峰,37~38周
饮食治疗是妊娠期糖尿病治疗的基础,是糖尿病自然病程中任何阶段控制血糖方法最重要的治疗。饮食治疗有什么作用?1)使孕妇体重合理增长。2)保证母体的营养需要、胎儿的生长发育。3)血糖保持平稳,不出现低血糖
60%的耳聋是由耳聋基因突变导致的遗传性耳聋,其中约70%为非综合征性耳聋。那其他的30%的综合征型耳聋,即除了听力损失,还存在身体其他器官出现问题。下面我们就来介绍常见的几种综合征性耳聋。鸟面综合征(treachercolllins):TreacherCollins综合征(TreacherCollinssydrome,TCS),是由胚胎期第一、二鳃弓发育不全所致的颌面骨发育不全及耳聋综合征。·典型特征:包括眼睑下斜、面骨发育不全(尤其是下颌骨和颧骨)、外耳和中耳畸形、传导性耳聋等,其他表现有腭裂、气道功能障碍、后鼻孔闭锁、舌后坠及牙畸形等。·绝大部分是常染色体显性遗传(99%)·近60%的病例为散发病例,患者没有明确的家族史,是由新生突变致病,但患者若结婚生子,后代有50%的患病概率;遗传性耳聋-视网膜色素变性综合征:(Usher综合征)以先天性感音神经性耳聋、渐进性视网膜色素变性(多为儿童期末至青春期发病)而致的视野缩小、视力障碍为主要表现的一种遗传性疾病。Usher综合征的典型临床表现为听力障碍及视网膜色素变性。根据听力损失程度、视力或视野受损的发病时间及程度,Usher综合征分为3型,其中以I型和II型在临床上最为常见,各占40%-45%左右;III型少见,占5%~15%。听力-色素综合征:(waardenburgsyndrome综合征)听力-色素综合征,简称WS,临床表现以感音神经性耳聋和色素分布异常(眼睛、皮肤和毛发的色素异常)为主要特征。此外,部分患者伴有内眦异位(宽眼距)、连眉、宽鼻梁等鼻额中部发育异常;亦可伴有四肢骨骼肌肉发育缺陷、先天性巨结肠等。临床表现:1、内耳畸形:约有50%~60%WS患者可有内耳畸形,其中前庭池、半规管畸形最常见,部分患者可同时伴有耳蜗畸形,多表现为耳蜗扁平且转数少一圈(耳蜗分隔不全III型)。2、虹膜异色:单眼(全部/部分)或双眼(全部/部分)虹膜颜色异常,多为亮蓝色或灰蓝色(蓝眼睛)3、皮肤色素异常:面颈部和(或)躯干、四肢大量棕褐色雀斑沉着,亦有部分患者表现为局部皮肤白斑等。4、毛发色素异常:白额发或少白发,亦可表现为眉毛和体毛的早白现象。5、内眦异位:表现为宽眼距,可伴有连眉、宽鼻梁等鼻额中部发育异常。6、四肢骨骼肌肉发育异常:表现为肢体肌肉发育不良、肘(指)关节挛缩。7、巨结肠:先天性巨结肠或胃肠道闭锁,需在新生儿或婴幼儿期进行手术干预。耳聋-蓝巩膜-脆骨综合征又称VanderHoeve综合征,以听力下降、蓝巩膜和骨质脆弱易骨折为主要特征,是一种常染色体显性遗传性疾病。临床特征:1、骨密度减低导致的反复多次骨折。X线显示受累骨骼骨皮质变薄,骨质广泛疏松。2、超过50%的患者在40岁时出现听力下降,耳聋性质为传导性或混合性聋,听力下降呈渐进性。3、巩膜异色,颜色可为蓝色或灰色。耳聋甲状腺肿综合征(pendred综合征)综合征是由SLC26A4基因的有害变异引发的。临床症状:1、感音神经性耳聋大部分患Pendred综合征的患者,出生后听力损失的程度为重度-极重度。少数患者会在几岁的时候发生听力下降,这部分患者可能是在感冒或身体发生剧烈碰撞之后发生,并且听力进行性下降,直至重度-极重度听力损失。2、Mondini畸形通过颞骨CT可见前庭水管扩大,耳蜗可见Mondini畸形(耳蜗的顶转和中转融合);颅脑核磁可见内淋巴囊肿大,前庭水管扩大。3、甲状腺肿是Pendred综合征的一个重要特征,约73%~83%的Pendred综合征患者有甲状腺肿。通常在青春期出现,一般20~30岁时甲状腺肿最显著,甲状腺肿的大小与听力障碍程度无关。鳃—耳—肾综合症(Alport综合症)Alport综合征(Alportsyndrome)亦称遗传性进行性肾炎,临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退,部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现。约85%的Alport综合征患者是COL4A5或COL4A5和COL4A6两个基因突变导致的X连锁显性遗传,其中男性患者病情较重,40岁前肾衰竭的比例达90%,女性患者病情相对较轻。约15%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传Alport综合征,患者几乎均在30岁前出现肾衰竭。
野蜂飞舞之突发耳鸣一觉醒来,高中生小王发觉自己出现了耳鸣的症状,原本以为仅仅是学习压力过大导致。可是几天之后,小王耳鸣的症状不但没有消失,而且自己的听力也有些下降。不安的小王来到医院检查,却只得到了“学习压力过大,注意休息”的结果。随着时间的推移,小王虽然调整了作息,但耳鸣的声音却始终围绕着他,仿佛有一群野蜂在他的身边旋转飞舞,听力的下降也似乎有加重的趋势。之后,家中的一位表妹也出现了类似的症状,此前家中仅有外婆听力不好,因为年龄较大而被忽略,未曾检查治疗。在与医生详细沟通之后,最终进行了耳聋基因的检测,发现了线粒体DNA1555A>G突变,可能是导致耳聋的罪魁祸首。经过医生详细的介绍,小王这才回想起,在发病前三个月,曾因肠胃疾病,服用过一些抗生素药物。什么是线粒体DNA1555A>G突变?线粒体DNA1555A>G(简称m.1555A>G)突变是一种可导致耳聋的线粒体遗传病。线粒体是存在于细胞中的一种双层膜细胞器,是细胞有氧呼吸的主要场所,为细胞生存和活动提供能量,拥有其独立的遗传物质即mtDNA,m.1555A>G突变使其编码的12SrRNA1555位点的碱基由A变成了G,与相邻核苷酸序列上的1494位点C碱基形成了一个新的C-G碱基对,12SrRNA结构的改变影响了核糖体小亚基的翻译功能,阻碍了线粒体中蛋白质的合成,影响线粒体的供能作用,进而出现相应的症状。此外12SrRNA结构改变也为氨基糖苷提供了结合位点,突变携带者常在使用氨基糖苷类药物后发生反应,尤其当存在其它耳聋基因同时发生突变时,哪怕仅仅一针的剂量即可导致耳聋(一针致聋),所以也被称为氨基糖苷类耳聋。线粒体DNA1555A>G突变会造成哪些症状和表现?m.1555A>G突变患者的典型症状是双侧耳对称性听力损失,包括听力下降和完全耳聋,在高频率声音中症状表现更加严重,多伴永久性耳鸣。发病年龄常见于青年和成年阶段,发病年龄越小,听力损失程度越严重,从第一次感受到听力损失直至完全丧失听力往往历经了一段漫长的时间,可长达十年之久。部分患者随着年龄增长,听力下降会更加明显。在极少数患者中,m.1555A>G突变还可诱发耳蜗以外组织的异常,如肌肉细胞线粒体形态改变与肌肉功能障碍。为什么有些线粒体DNA1555A>G突变携带者没有出现上述症状?m.1555A>G突变的症状在不同人中有很大的差异,从严重的儿童学语前听力损失,到成人期进行性听力损失,甚至部分携带者根本没有听力损伤。这种症状的差异源于线粒体疾病的阈值效应,当细胞内突变mtDNA和正常mtDNA的比值超过某一阈值时,线粒体供能满足不了该细胞和组织的需求,便会出现相应的症状。突变mtDNA比值越高,身体组织能量需求越大,出现症状的可能性越大,症状也越严重,反之低于该处阈值便不会出现症状。m.1555A>G突变可与其它基因突变产生相互作用协同,促进耳聋症状的发生,如核基因TRMUA10S突变和其它线粒体耳聋基因突变,m.1555A>G突变单独存在时发病概率较低。线粒体DNA1555A>G突变,氨基糖苷类药物会造成哪些影响?氨基糖苷与m.1555A>G突变结合可加重耳聋程度。通常在接触基糖苷后三个月内出现第一次听力损失症状,听力损失的过程同样呈现渐进性,但耳聋发生率及严重程度与接触氨基糖苷的年龄无关。没有接触过氨基糖苷的突变携带者更倾向于发生轻度听力损失或无症状,发病年龄往往更迟。哪些线粒体突变与耳聋有关?目前已知导致耳聋的线粒体基因突变位点主要位于tRNA和12SrRNA上,其中,m.1555A>G突变是我国最常见的导致线粒体耳聋的线粒体基因突变,人群中突变率约为1%-3%,在非综合征性耳聋患者中的综合突变频率约为5.21%,我国该突变携带者约占全世界的72.6%。线粒体DNA1555A>G突变在家族中如何遗传?m.1555A>G突变可向后代遗传,但是与核基因组遵循孟德尔遗传规律不同,该突变只能由母亲遗传给子代,若父亲携带突变则不会向后代遗传,这种规律被称为“母系遗传”,是由于受精卵中的mtDNA全部来自于母亲的卵子,而来自父亲的精子mtDNA在受精前/后被清除。既然是“母系遗传”,那么母亲携带线粒体DNA1555A>G突变,子女也一定会携带该突变么?一定会发病吗?子女会携带,但是不一定会发病。在人体细胞分裂和卵子形成的过程中,突变mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生变化,同时携带突变mtDNA和野生型mtDNA的母亲也可能产生不含突变的卵子,生育出不携带突变的小孩,这一概率与母亲体内突变mtDNA的比例有关。然而,目前大部分线粒体DNA1555A>G突变携带者体内突变mtDNA比值都很高,甚至完全不含正常mtDNA,自然生育的情况下生育出不携带突变小孩的概率很低。对于线粒体DNA1555A>G突变,我们如何防治?耳聋患者如何治疗目前临床上并没有有效的治疗手段,主要通过以下两点帮助减轻患者症状:1)终生禁止氨基糖苷类药物的使用,避免氨基糖苷刺激耳聋的发生发展。常见的氨基糖苷类药物有(按耳毒性从大到小):新霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、链霉素、依替米星等。2)佩戴助听器或者人工耳蜗植入可改善部分患者的听力,已有研究证实为听力尚未完全丧失的m.1555A>G突变儿童佩戴助听器有助于其语言功能的发展。产前预防后天的治疗难以达到理想的效果,最有效的解决方法就是推广热点基因突变的筛查,有相关突变家族史的高风险人群应进行孕前基因筛查和生育指导,避免遗传性耳聋患儿的出生。明确遗传学病因诊断至关重要。1)m.1555A>G突变女性携带者,如果能够明确其它协同致病的基因突变(核基因/线粒体基因),可以通过产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断技术来选出不含其它核基因突变的胚胎,降低新生儿发病的概率。产前诊断是在孕18~22周通过羊膜腔穿刺术获取羊水,孕26-28周脐带穿刺获得脐血,或者在孕早期抽取少量绒毛,以这些母亲样本的突变情况来预测胎儿的基因突变情况和发病风险。胚胎植入前遗传学诊断(PGD)通过检测胚胎的卵裂球或滋养层细胞,筛选出不含协同致病基因突变的胚胎,再移植入子宫继续妊娠,从而降低后代发病的概率。2)对于未明确协同致病因素的mtDNA1555A>G突变母亲,有望通过线粒体置换技术来生育健康后代。线粒体置换技术是将m.1555A>G突变携带妈妈卵子的细胞核移植到去核的健康线粒体捐赠者卵胞浆中获得的重构卵母细胞,与携带者丈夫精子进行受精,从而获得重构胚胎也就是通常说的“三亲胚胎”(含有父母的细胞核DNA+捐赠的线粒体DNA),可防止突变线粒体DNA向下一代传递。2015年英国立法批准线粒体置换技术临床用于预防严重的线粒体遗传病,目前我国尚未批准线粒体置换的临床应用,需要更多的研究数据证实其安全性和有效性。该技术未来有可能成为同质性线粒体DNA突变(包括m.1555A>G)携带女性生育健康孩子的最佳选择。
背景介绍脆性X综合征(FragileXSyndrome)是最常见的智力障碍遗传学病因之一,其发病率仅次于唐氏综合征,也是目前已知,引起自闭症的最常见的单基因遗传病。脆性X综合征的致病基因是位于X染色体q27.3区段的FMR1,其5’非编码区存在一段CGG三核苷酸串联重复序列,当重复数异常增加时可能导致FMR1基因的启动子被高度甲基化,引起基因沉默,从而无法正常转录和翻译脆性X智力低下蛋白,进而影响后续信号通路,最终影响神经突触可塑性和连通性,导致智力障碍等一系列脆性X综合征的临床表现。FMR1基因CGG重复数的不同会呈现出对应的临床表现,且重复数会随传代过程不断增多:疾病特征不同的CGG重复数表现为不同疾病:◆前突变:~20%女性前突变携带者,表现为脆性X相关原发性卵巢早衰(是最常见的原发性卵巢早衰遗传学病因)、卵巢储备下降、卵巢刺激反应不良、不孕等。~40%男性及~16%女性前突变携带者,在50岁后表现出脆性X相关震颤/共济失调综合征,是一种与意向性震颤、小脑共济失调、神经病变和认知能力衰退相关的神经退行性疾病。有研究发现前突变携带者更易表现出行为异常,如注意力缺陷多动障碍、焦虑、轻微社交障碍,并可能出现睡眠呼吸暂停、偏头痛、纤维肌痛和甲状腺功能减退等症状。◆全突变:男性表现为中重度智力障碍,部分女性表现为轻中度智力障碍60%的男性以及20%的女性存在自闭症、多动症、焦虑、攻击高等临床表现。其他临床表现为面部异常(长脸、宽前额、高上颚、招风耳)、平足、大睾丸;可能伴有不同程度的结缔问题,如关节伸缩性变大,特别是手指、双关节拇指等;还可能伴有斜视、胃肠道问题、肥胖、癫痫等。●筛查建议1 对于卵巢早衰人群,建议进行脆性X筛查,明确/排除脆性X相关原发性卵巢早衰可能性2 对于智力障碍人群,建议进行脆性X筛查,明确/排除脆性X综合征可能性专家指南:考虑到脆性X变异的特殊性,指南建议使用三引物PCR(TP-PCR)作为检测FMR1基因CGG重复数首选检测手段。